知识分子
The Intellectual
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撰文 |许俊才，上海医药临床研究中心前副主任
首创新药（First in Class - FIC），是指使用全新的、独特的作用机制来治疗某种疾病的药物。首创新药的上市成功，意味着已在临床试验中证实了其具有可靠的疗效以及可控的安全性，且能被大多制药业主流国家的药品监管机构批准（作者认为至少3个及以上国家的机构批准，可包括：美国、中国、英国、德国、法国、意大利、荷兰、瑞士、丹麦、瑞典、日本、印度等）。我国在内卷和低水平的快仿上浪费了大量研发资源，而一味地抢仿赛道品种实际上也面临着极高的风险。首创新药的创新不单纯是单个技术的创新，涉及社会国家的方方面面。要完善国家教育体系，特别是基础教育；建立好国家鼓励创新的制度；避免大规模的假创新项目；更加高标准重视药品的生产质量。
首创新药（FIC）的暴利
和美国的霸主地位
首创新药一旦研发成功，可以享受高价定价的权利，结果目前世界上出现天价的药物，最贵的5种药品如下：
Fierce Pharma 2023 年最贵药物报告整理
然而，不是每个首创新药都可以获取暴利。事实上正相反，大多首创新药的上市获批并不意味着商业上的成功。附表1中的最贵的药品，均属于罕见病病种药品，用于特定个体患者上进行的治疗。本身适用病人数量就少，又不具备推广性，没有足够的受众为其买单,因此商业上，无法取得利润，甚至出现亏损。
目前，商业上能赚钱的药品，基本被国际药企巨头掌控着。因为它们能垄断整个疾病领域，并具有庞大销售团队，其体量足以影响国家的医保谈判价格。据最新消息：美国著名制药商默沙东的2023年第三季度财报显示，其帕博利珠单抗（商品名为:Keytruda即K药–抗肿瘤药），销售额高达184.03亿美元，同比增长18.8%。至今已超越前药王H药，成为2023年的新药王。[1]
前药王是美国制药商艾伯维的阿达木单抗（商品名修美乐-Humira即H药–抗体药物治疗类风湿关节炎等免疫类疾病)，其销售额达212.37亿美元。H药是制药业商业成功的传奇：它2012年以92.65亿美元的销售额，正式取代辉瑞公司的立普妥（Liptor–降血脂药）后，坐稳“药王位”整整10年，靠该药的销售让艾伯维持续跻身全球药企TOP10。[2]
首创新药的梦幻暴利，诱惑着世界制药业，甚至影响着国家的经济发展方向。在巨大的经济利益刺激，不仅加剧了制药公司间的竞争，更促使每个经济大国把发展生物医药成为其社会发展和经济发展的重要领域。为此，近些年各国为发展其生物医药产业，纷纷推出了相应的国家规划，以便在竞争中胜出。
例如，美国2016年制订并通过了《21世纪治愈法案》，为未来的生物医药发展制定了国家政策法律基础。为使美国的新药研发保持领导地位，美国政府对新药的研发投入更是其他国家无法比拟。2023年4月JAMA 健康论坛刊文中提到了美国的国家健康研究所（National Institute of Health -NIH）对美国新药研发的贡献。从2010年至2019年，统计了美国FDA批准的356个药物，其中354个都有NIH的支持（99.4%）。两款没有支助的产品为（一种螯合物chelating agent 和一种渗透性泻药osmotic laxative）；10年之间NIH总共花费1870亿美金用于药物作用靶点的基础性研究和产品的应用研究。[3]因此，在财政的扶持下，美国仍在生物医药领域中处于世界的领先霸主地位。据统计，2021年全球有84种新活性物质（NAS）上市，创历史新高，而美国是其中上市新药数量最多的国家，共上市了72种 NAS，44种（超过60%）被美国FDA评定为“首创新药”，超过一半以上的NAS（40种）获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗罕见病。[4]
研发首创新药的困难
首创新药虽然充满着暴利的诱惑，但它也是带刺的玫瑰花，外行人少有人知道其研发存在的高风险。早在2012年，有研究人员提出制药业的反摩尔定律：即统计1950-2010年间的药物研发数据，每10亿美元的药物研发费用投入，获得的美国FDA批准的新药数量不断在减少，大约每9年减半（反过来说就是：大约十年，其研发费用接近翻倍的速度在增加）。[5]
全球生物技术行业组织BIO、Informa Pharma Intelligence联合QLS发布的报告显示，2011年至2020年的十年间，9704个药物研发项目中，最后经过FDA批准上市的平均成功率约为7.9%。
2023年4月，JAMA 健康论坛文中提到，NIH花费于一个成功靶点的费用已经高达平均29亿5千6美金。
一个首创新药，往往是基于一个新的医学发现或新理论。为了证明这个新生物医学的理论，其基础研究和临床试验验证往往要花耗数年或数十年的时间。经过检验的理论成立后，又要落实到能生产出质量可控，疗效确定，副作用少的高标准产品又是一段探索的过程。在此之后，该产品还要经过所在国家的药物监管机构的专家们审查批准。因此，一个成功案例的出现，往往都是这个治疗领域新的探索一部分。人类历史上出现的一些首创新药发明者们都成功获得诺贝尔医学奖。
青霉素、PD-1、mRNA疫苗、青蒿素……历史上经典的几个伟大的首创新药发现，无不经历着巨大的艰辛，有个人机遇的沉浮或是举国之力的倾注，从初步的科学发现到最终用于医治患者往往长达二十年之久。这种划时代的首创药的研发成功，它们可以给人类的健康带来划时代的影响，但是，它们充满着各种不可控性，人们对首创新药的追求，显得有些无奈：“Innovation is not the product of logical thought, even though the final product is tied to a logical structure”一个外国专家道出其中的奥妙。翻译的意思即：”创新不是由逻辑思维带来的，尽管最后的产物有赖于一个符合逻辑的结构。”
如同美国哲学家威廉·詹姆斯的总结：“每个发现都要经历三个阶段：当它首次公布时，人们认为这是不正确的。不久之后，当事实如此明显以至于他们无法再否认时，他们认为这并不重要。此后，如果它的重要性变得足够明显，人们又会说，无论如何，这不是新的发现。”
首创新药的世界竞争，
中国选手的忧患
目前中国创新药中，行业共识的分类可以如下几种：
近5年，以PD-1/PD L1为代表的热门靶点，中国竟然吸引了几十几家药企开发，一时间，数百项临床试验同质化的临床项目和研发一度在进行。这两年GLP-1类减肥药成为近年热点，结果类似诺和诺德原研药利拉鲁肽，中国药品审评中心收到的申请IND至少13家国产生物类似药类似原研药司美格鲁肽也有8家国产生物类似药。如果顺利，它们都可能在2025年左右上市。[6]
这种内卷和低水平的快仿将大量浪费中国的研发资源，目前，新药临床试验的成本大幅增长，以肿瘤临床试验为例：完成1例患者的I期临床试验的费用，仅仅是直接花在医院方面的研究费用都在20万元至30万元/例的水平；由于入组肿瘤患者的竞争，现在肿瘤患者竟然成为临床研究中最稀缺的资源。现今市场已经达到疯狂的程度：1例合格肿瘤患者的推荐招募费用可以炒到4-5万人民币或者更高；最终完成1例肿瘤患者的III期临床试验费用普遍在30万元/人以上。类似情况还在罕见病研究领域，许多研发药企认为罕见病创新申请可以获得监管机构的快速批准，大家为进度，同样行业中形成内卷竞争，结果一些罕见病的临床试验费用同样达到数十万元。
没有首创新药的基础，过多的抢赛道的跟风，影响中国创新的声誉，同时面临不可预计的风险。
由于我们自身根源上缺乏基础上的创新，大多的创新药的科学家又为留学海外，曾在跨国药企工作多年的人员，这样过多同靶点的仿首创新，结果常常会使外国专家误解，认为中国学者有剽窃专利之嫌。过去几年有几起华裔科学家被大药企起诉的案例。
即使百济神州的泽布替尼，有完整的专利权的产品，2023年6月13日，艾伯维（AbbVie）旗下Pharmacyclics公司在特拉华州地区法院提起诉讼，指控该药侵权了其US11672803专利。消息一出，百济神州A股、H股股价大幅下跌超过10%，目前此案还在诉讼中。[7]
再者，由于是抢赛道品种，市场上的风吹草动都会带来市场彻底巨大变化，近期中国一些创新药品品种被国际卖家退货。例如：2015年9月，恒瑞医药以总交易价值7.7亿美元将其PD-1抗体SHR-1210（卡瑞利珠单抗）境外权益出售给Incyte公司，实现了中国创新生物药的首次海外授权，该笔授权协议在2018年就被Incyte终止。之前，天境生物研发CD47被艾伯维“退货”。2021年1月11日，百济神州替雷利珠单抗对诺华的交易授权总额超22亿美元，首付款也高达6.5亿美元，刷新了历年中国创新药交易总额和首付款记录。但是到了2023年，诺华就已退回权益。2023年迄今为止，已经有多款国产创新药管线被退货。[8]
抢仿赛道品种实际面临的风险极高，笔者在1997-1999年间曾经在印度的南新制药（Ranbaxy）经历过。当年，辉瑞公司开发着一个称之为第四代的喹诺酮产品：曲伐沙星（Trovafloxacin），具有成为重磅潜质的产品，而且这个产品辉瑞公司1998年开发成功得到FDA批准，可是，该药的毒性在产品上市后才表现出来，特别是其肝毒性，结果有数例患者死亡，美国FDA及时发现后，就终止其上市。结果，许多在做仿其专利的产品国内国外公司的投入都付之一炬。
实际上，首创新药的风险极高，许多不知的风险都是在上市后才暴露出来，以为跟就安全的思维，实际是自欺欺人。美国FDA 2023年12月6日，发布公告表示，正在调查CAR-T细胞疗法是否会在极少数情况下导致淋巴瘤（一种血癌）。消息一出，整个细胞治疗行业处于危机之中。受FDA监管的要求，港股中的科济药业的几个在美国进行中的临床试验被要求暂停，结果13日其股价遭遇重挫，盘中一度跌超 35%，截至收盘下跌 30.4%。[9]
首创新药的批准，
一种国际科学竞争的挑战
能否给予批准一个首创新药，对每个国家的药品审评审批机构来说，是一个非常具有科学挑战的决策。它要求这个国家的药品审评审批专家必须具备国际最前沿的科学知识判断力，同时专家组要有各种审评审批的科学指标和流程来批准或否定该产品的上市申请。批准的过程甚至要世界范围内公开，透明。让申请人心服口服地接受评判结果。同时，让世界的其他同行直播式地知晓评判的公正性和科学性。目前，这种首创新药的批准过程，已经成为人类世纪大事件的审理直播。
当今，能够做到如此审评审批的国家不多，美国FDA是其中之一，因此，这也是为什么美国能首创新药众多的原因，因为，大多国家已经认可，FDA的这个批准流程值得信任。也是这个原因，任何首创新药没有被美国FDA批准，基本没有资格成为首创新药。
我们国家要成为国际首创新药的新军，中国的药品审评审批机构的建设，任重而道远。
40年的努力，中国经济如此腾飞，但是，我们少有首创新药批准。曾经有两个首创新药批准，结果引发了不小的争议。
第一个案例是2003年，当时的国家药品监督管理局批准了重组人p53腺病毒注射液，由正常人肿瘤抑制基因p53 和改构的5型腺病毒基因重组而成，此药由“海归博士”彭朝晖在深圳成立赛百诺公司生产（商标名：“今又生”/Gendicine）。批准之后，引起了全世界的广泛关注，被誉为“基因研究和生物高技术领域新的里程碑。[10]
然而，也是那时候，国际上几个同类产品的临床试验先后出现问题，美国和法国先后停止这类在研产品的研发。这样的批准能力令国际对当时的中国药监的管理水平表示诟病。今又生的临床试验质量，药监的审批标准都曾受到国际著名学术期刊Science和Nature Biotechnology的质疑。[11，12]
第二个案例是2019年11月，国家药监局批准甘露特钠（GV-971）有条件上市，用于治疗轻度至中度老年痴呆（AD）患者，是中国第一款针对AD的原创新药。批准消息一出，国内国外一遍质疑声浪。最为引入关注的是饶毅。为此，2020 年 7 月 6 日，饶毅在期刊 Cell Research 发表对971药物的发明者耿美玉及团队发表的关于「GV-971」的所有研究文章表示了质疑。2020年7月14日，饶毅教授在其公众号上发表《评耿美玉等有关 GV-971 的回复》，再次对「GV-971」的作用机制进行了批驳。
为此，耿美玉把饶毅教授以名誉侵权为由告上法庭。结果，2021 年 12 月，一审驳回原告耿美玉的诉求，并称饶毅的质疑属于科学范畴里的争论，鼓励真理越辩越明。耿美玉不服判决，再上诉，2023年7月，上海市第一中级人民法院二审再次驳回了耿的上诉，维持原判。[13,14]
裁判的水平决定了比赛的精彩程度以及科学、公正公平。特别，一种首创新药的批准，关乎大众的生命健康。建立一个具有国际水准，能承担保护中国人民健康的审评审批药监机构也是我们国家创新发展的重要环节。
笔者认为中国的首创新药之路才算启程。我们必须谨慎对待各种首创新药，以敬畏的科学精神来积极投入世界创新的竞争浪潮中。作为参与首创新药这个职业的工作者，我们面对各种科学实验，每个研究记录和试验流程，必须及时、真实书写。
与所有首创新药同行们共勉！
笔者敬畏所有FIC新药的工作者们：“首创新药的科学工作者的每一天的研究工作如同宇航员一样乘坐在宇宙飞船里，飞行到万里外的月球或火星，去探索获取人类健康的灵丹妙药”。每次FlC航行旅程充满着各种风险和面临着各种不确定性，希望投资者，FIC参与者，必须深刻理解FIC旅程中的困难，只有互相理解彼此，尊重每一方的利益，同心协力，配合好，才能完满成功FlC的航游。
致谢感谢万鸣，许凯文在作者撰写中给予的文献查询和文章文字审阅的帮助和支持。
参考文献：
[1]赵言午：艾伯维终于反击,2023-12-14药智网
https://mp.weixin.qq.com/s/c8ahkYAOqVkbv6_ebQV5mQ
[2]知乎https://zhuanlan.zhihu.com/p/639331483
[3]Ekaterina Galkina Cleary, PhD; Matthew J. Jackson, PhD; Edward W. Zhou, PharmD; Fred D. Ledley, MD：Comparison of Research Spending on New Drug Approvals by the National Institutes of Health vs the Pharmaceutical Industry, 2010-2019，JAMA Health Forum. 2023;4(4):e230511. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.0511 April 28, 2024
[4]前沿视点· VIEW POINT ，2021年全球医药研发全景回顾2022年4月刊
[5]Richard Jones and James Wilsdon：The Biomedical Bubble ，Why UK research and innovation needs a greater diversity of priorities, politics, places and people ，July 2018
[6]创新药没有根原创阿基米德君阿基米德Biotech 2023-02-19 21:41 发表于重庆https://mp.weixin.qq.com/s/8bDsXs3IveQz5C7tLBMskQ
[7]退货率80%的国产PD-1
原创时光生物制药小编2023-09-26 09:20 发表于上海
https://mp.weixin.qq.com/s/6V0HyItZ6ZuYSTTnPNZWUA
[8]假的中国创新药退货潮
原创Kris. 瞪羚社2023-09-25 18:45 发表于广东
上方「瞪羚社」即刻关注并加入社群https://mp.weixin.qq.com/s/A0c75ecZxSFD8KnPlpt9_w
[9]美国FDA调查CAR-T细胞疗法致癌风险涉我国一药企，光明网2023-12-06https://baijiahao.baidu.com/s?id=1784486985639100263&wfr=spider&for=pcCAR-T
[10]知名药物“今又生”缘何变得默默无闻？2015年04月01日05:40 南方日报
https://news.sina.com.cn/c/2015-04-01/054031667898.shtml
[11]JERRY GUO AND HAO XIN：Splicing Out The West? Chinese researchers have been the first to put cancer gene-therapy products on the market, but critics question the data behind the success stories， 24 NOVEMBER 2006 VOL 314 SCIENCE www.sciencemag.org
[12]Hepeng Jia：China syndrome—a regulatory framework in meltdown? NATURE BIOTECHNOLOGY，（NEWS FEATURE）， VOLUME 25 NUMBER 8 AUGUST 2007
[13]生物学霸 2023-07-14 17:06 发表于浙江：终审宣判耿美玉上诉被驳回！饶毅连发两文https://mp.weixin.qq.com/s/QeVNFLJP0sP35ucYZKIgyw
[14]再质疑，971请回答，
原创周寻南风窗2022-06-03 17:43 发表于广东
https://mp.weixin.qq.com/s/-jf1JicJVaJvGaFTNOnFlQ
